Сценарий для одиночной кампании написан Стивеном Гейганом (англ. Stephen Gaghan), известным своими работами над сценариями для таких фильмов, как «Траффик» и «Сириана», но финальный сценарий разрабатывался Стивеном совместно с дизайнерами и другими сотрудниками Infinity Ward, которые могли оценить идеи Стивена и предположить, как это можно интересно реализовать в игровом процессе. Известно, что события одиночной кампании происходят в 2023 году и история будет развиваться линейно без разветвлений, как это было сделано в Call of Duty: Black Ops 2. Студия отдельно подчеркнула, что события, развивающиеся в игре, не описывают настоящую повседневную жизнь военных, поэтому параллели с реальной жизнью проводить не нужно, но в то же время для правдоподобности игрового процесса студия советовалась с ветеранами и бывшими военными.

Действие игры происходит в 2023 году, через 10 лет после апокалипсиса, поразившего Соединённые Штаты. некий хакер взломал космическую станцию «Один» и направил ракеты во все важные города Америки. Главные герои — двое братьев из Калифорнии, которые выросли в эти ужасные годы. Они вспоминают счастливое детство и сравнивают его с текущей разрухой. Порядок в мире наводит элитная команда «призраков» (англ. ghosts). Братья вступают в группу и вместе выполняют опасные задания, в том числе в Каракасе, Венесуэле и на юге Атлантического океана.