Действие игры происходит в 2025 и в 1986—1989 годах.
Дэвид Мэйсон, сын Алекса Мэйсона из первой части Black Ops, ещё в детстве потерял отца и теперь ему нужно найти убийц. Кроме того, он, как боец антитеррористической группы Морских котиков, должен победить Рауля Менендеса, главного террориста современности, лидера террористической организации «Cordis Die». Игра начинается с допроса Вудса в локации «Убежище», месте, где живут престарелые бывшие сотрудники ЦРУ. Фрэнк спокойно отвечает на вопросы и рассказывает о событиях 80-х годов, которые переплетены со сражениями в реальном времени. Компания Treyarch старалась сделать отсылки ко всем частям серии.

Впервые в серии Call of Duty в игре есть развветление сюжета в игре 6 концовок!